如何治療潰瘍性結腸炎更有效 潰瘍性結腸炎有哪些常用藥物
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(一)治療
1.潰瘍性結腸炎的常用藥物及治療方法
(1)常用藥物:
①柳氮磺吡啶類:柳氮磺吡啶治療潰瘍性結腸炎已多年,口服4~6g/d,64%~77%患者療效好,症狀緩解後以2g/d維持,至少1年,89%的患者可保持無症狀。柳氮磺吡啶用量大時療效提高,但副作用亦增加。柳氮磺吡啶到結腸後被腸內細菌偶氮還原酶裂解爲美沙拉秦(5-氨基水楊酸)和磺胺吡啶,前者爲有效治療部分,後者是引起副作用的主要因素。若僅服美沙拉秦因被上消化道吸收,無足量藥物到達結腸,而難生療效。近年研製了美沙拉秦口服新劑型如潘他沙(pentase)、Ascol、奧沙拉嗪(Olsalazine)、poly-美沙拉秦、Balsalazide等,由於不含磺胺吡啶,副作用降低。近年不少學者注意到局部給藥能減少副作用,如應用柳氮磺吡啶或美沙拉秦肛栓或灌腸劑,局部藥物濃度提高並維持時間較久,使療效提高。尚有報告局部用藥與全身治療有協同作用,可減少柳氮磺吡啶口服量。其治療機制與抑制白三烯、前列腺素等的產生,亦可抑制氧自由基等的反應,但有皮疹、粒細胞減少、肝腎損害及胰腺炎等,其發生率與用量成正相關。
②4-氨基水楊酸(4-ASA):又稱pAS,系一抗結核藥,以2g溶於100ml水中,每天保留灌腸1次,治療8周有效率達83%。Ginsberg等報道4-ASA每天分次口服4g,經12周治療,55%患者療效良好。4-ASA對潰瘍性結腸炎治療的機制尚不明。
③腎上腺皮質激素:能降低毛細血管通透性,穩定細胞及溶酶體膜,調節免疫功能,減少巨噬細胞及中性粒細胞進入炎症區,能阻滯白三烯、前列腺素、血栓素等形成,降低炎症反應,而使潰瘍性結腸炎臨牀症狀迅速改善。一般活動性潰瘍性結腸炎口服潑尼鬆(強的鬆)40~60mg/d;病情重口服療效不佳者,可靜脈滴注琥珀酸氫化可的鬆200~300mg/d,或以琥珀酸氫化可的鬆100mg加入100ml液體中直腸滴注,優於保留灌腸。
糖皮質激素長期應用易生副作用,故待症狀好轉後應漸減量,經2~3個月停藥,對潰瘍性結腸炎緩解率爲55.7%~88.2%,長期持續應用糖皮質激素維持治療,並不能防止復發。近年一些新型皮質激素如布地奈德(丁地去炎鬆)、巰氫可的鬆(Tixocortopivalate)等,無全身副作用,灌腸治療潰瘍性結腸炎,療效優於其他皮質激素。丙酸氟替卡鬆(Fluticasonpropionate)系一口服後全身生物利用度低的含氟皮質類固醇,具有不易被吸收,大部分到達結腸的特點,以每次5mg,4次/d口服,共4周,其療效因用量小而較潑尼鬆稍差,如提高用量療效亦提高,但很少有副作用。尚有糖皮質激素泡沫劑(Foam),小劑量直腸注入與大劑量氫化可的鬆保留灌腸療效相等,較灌腸方便。
④免疫抑制和免疫調節劑:當糖皮質激素治療不佳或不能耐受其副作用時,可選用硫唑嘌呤、環磷酰胺、巰嘌呤等;近年應用甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)、環孢素-A(Cyclosporin-A)10mg/kg,有時獲良好療效,但這類藥均有一定副作用,應慎用。亦有報道應用青黴胺、左旋咪唑、干擾素、7S-γ球蛋白等,有一定療效。
⑤魚油(Fishoil):爲白三烯合成抑制劑,口服魚油輔助治療輕、中度活動性潰瘍性結腸炎,可獲臨牀改善。有報道在用糖皮質激素、柳氮磺吡啶治療的同時,輔以口服魚油5.4g/d,可提高療效。
⑥甲硝唑(滅滴靈):可抑制腸內厭氧菌、減輕潰瘍性結腸炎症狀。另外,甲硝唑有影響白細胞趨化性及某些免疫抑制作用,對潰瘍性結腸炎有一定療效。但用量大、用時較久,易發生胃腸反應。
⑦色甘酸:能穩定肥大細胞膜,阻止脫顆粒,抑制組織胺、5-羥色胺、慢反應物質等介質釋放,減輕抗原一抗體反應對腸壁損傷。200mg/次,每天3次餐前服;或600mg保留灌腸,有報道與潑尼鬆20mg療效相似。
⑧抗感染藥:對有併發感染者,應有針對性選用抗生素,但不宜作爲常規用藥,以免改變患者對柳氮磺吡啶的療效和反應。
⑨其他藥物:A.可樂定(Clonidine)有抑制腎素及一些神經介質釋放作用,口服0.15~0.225mg/次,3次/d,對潰瘍性結腸炎有療效。B.鈣通道阻滯藥如維拉帕米(異搏定)、硝苯地平(硝苯吡啶),具有止瀉、止痛和抑制分泌等作用。桂利嗪50mg,每天口服4次,亦有較好療效。C.西咪替丁(甲氰咪胍)、雷尼替丁等H2受體阻滯藥,通過抑制腸壁肥大細胞釋放組織胺,減少潰瘍性結腸炎便次等症狀。D.氯喹可能減慢抗原反應,促使腸上皮細胞功能正常,可使潰瘍性結腸炎症狀減輕。此外,自由基清除劑奧古蛋白(超氧化物歧化酶)、5-脂氧合酶抑制劑Zileuton(A-64077)、酮替芬(Ketotifen)等,均可使潰瘍性結腸炎症狀緩解。
(2)常用治療方法:
①中醫治療:潰瘍性結腸炎在中醫應屬於"泄瀉"、"腸?"、"休息痢"等範疇。其治療則爲中醫辨證和西醫辨病相結合的"整體觀念"爲指導。因此,治宜攻補兼施,祛邪爲主,兼顧培土扶正。以健運脾胃,利溼熱爲主。祛邪應清熱消炎,可選用黃連、黃芩、白頭翁、馬齒莧、蒲公英、敗醬草等;扶正健脾、利溼,可選用黨蔘、黃芪、茯苓、山藥、扁豆、苡仁、白朮等。再根據患者具體症狀,進行加減。有報道參苓白朮散合連理湯加減、白頭翁合霍樸夏苓湯加減或痛瀉要方合白頭翁湯加減,治療潰瘍性結腸炎,均取得較好效果。
②中藥灌腸治療:A.溼熱實證者以黃芩15g、黃連10g、秦皮10g、白皮翁30g、白芍15g、白芨15g、石榴皮15g。B.脾虛夾溼證者以黃芪30g、黃連10g、黃芩10g、馬齒莧30g、白芨10g、蒼朮50g、五倍子5g。上二方均爲水煎50~100ml,待冷,每晚睡前保留灌腸1次,半個月爲1個療程。也可用錫類散、黃連素、苦蔘、雲南白藥,保留灌腸者。
亦有用中成藥如結腸寧、補脾益腸丸、結腸炎丸等與西藥配合治療潰瘍性結腸炎,取得良好效果。
③潰瘍性結腸炎的營養治療:潰瘍性結腸炎的營養障礙的發生率很高,因而治療上應全面糾正營養障礙。營養治療是根據病理與患者心理、生理基本特點,用恰當方式給恰當的營養以增強機體抵抗力,促進組織的修復。營養治療作爲潰瘍性結腸炎的支持和輔助治療措施,近幾年來逐漸引起人們重視,對重症、活動期不能進食或以飲食方式不能提供營養的病人,營養治療具有症狀緩解、機體狀態改善、合成代謝增強、免疫功能改善等優點。它是治療的手段之一,與藥物、手術等具有同等的重要性。
營養療法包括腸內、腸外營養治療。腸內營養治療多應用合成氨基酸、糖類、礦物質及維生素等給予口服或鼻飼。腸外營養治療主要用於不能進食的病人,也可用於活動期或重型病人,或伴有併發症及手術後患者。
A.營養評估:對潰瘍性結腸炎患者進行營養治療之前,進行營養評估非常重要。可全面衡量患者的營養狀況,採取合理的營養措施。通過營養狀態的評估,可以瞭解到患者疾病狀態對其攝食及營養利用的概況,從而可制定出營養治療的目標。營養治療的目標是在對胃腸道基礎病變,如炎症或梗阻等治療的基礎上,提供與補充並滿足患者的營養需要。評估的內容可採用較簡便的主觀綜合評估方法進行(表2)。
病人的病史和體檢可提示對營養支持的需要。一旦營養不良確診,則需要進行更準確的營養狀態的測定。病史可提供體重減少的速度和程度及營養攝取的數量和質量,新近體重減少>10%(在3個月期間),則標誌着嚴重的蛋白熱量營養不良。在西方國家,肥胖者更多見,體重減少的百分率可能比與理想體重標準的比較更可靠。病人的病史還可提供飲食特點的信息,以及味覺、咀嚼、吞嚥改變、食物過敏、藥物和酒精攝入及厭食等情況。體檢可能發現皮膚乾燥、鱗屑及萎縮、肌肉消耗、凹陷性水腫、肌肉強度喪失。由有經驗的臨牀醫生獲得一份完整的病史和體檢,也許是最簡單、最好的營養評估方法。
B.營養需求與實施:
a.營養需求:患者每天營養的需要量,一般根據病情和患者的年齡、體重計算,視病情而有變動。營養的供應包括熱量、氨基酸、電解質及微量元素。
b.供熱能物質:供熱能物質主要是葡萄糖和脂肪。熱量需要量應以維持理想體重(IBW)和氮平衡爲標準。一般每天給予125.4~146.3kJ/kg即可維持IBW,每天給167kJ/kg可使體重輕度增加。有其他高代謝狀態時,則需要更多的熱量。爲提供足夠熱量,常需用高濃度(20%~40%)的葡萄糖溶液。用5%~10%的葡萄糖會使液體供給量超過需要。高滲糖因其滲透壓高,且爲避免局部血管刺激,應從中心靜脈進入。輸糖的同時需補充胰島素,以避免發生高血糖。胰島素的用量,一般爲每4~20g葡萄糖給1U(可從10∶1左右開始,再按血糖值調整)。人體利用糖的能力爲每小時0.5g/kg,在應激狀態下,糖的利用率降低。脂肪的含熱量高(產熱量37.7kJ)。常用脂肪乳劑,除提供熱量外,還供給人體不能合成的必需氨基酸。脂肪氧化供能不需氨基酸參與。脂肪乳劑爲等滲液,可經外周靜脈輸入,輸入後不會從尿、糞中排出。近來有含中鏈三酰甘油的脂肪劑供應。中鏈三酰甘油在人體內水解爲甘油和中鏈脂肪酸,後者進入人體細胞線粒體,再次氧化。脂肪乳劑的脂肪顆粒一般與乳糜微粒大小相似,穩定性好。成人常用量爲每天1~2g/kg,如用於防止必需氨基酸缺乏症,每週1~2次即可。應激狀態時機體脂肪利用率提高。
c.供氮物質:供氮物質主要是各種複方氨基酸溶液。輸注的氨基酸溶液應滿足氨基酸及正氮平衡的需要,每天給予1.0~1.5g/kg的蛋白質可維持IBD患者的正氮平衡。目前常用的氨基酸溶液是按照人體的必需氨基酸比例配置而成。各種複方氨基酸溶液除含全部必需氨基酸的比例以1∶1~1∶3爲宜。另有一些調整配方的氨基酸溶液,適用於肝衰竭、腎衰竭及創傷病例。
d.水與電解質:補液量以30ml/kg爲宜(每418kJ熱量消耗約需100ml水,即每天1ml/4.81kJ)。成人水的入量大致每天以2000ml爲基礎,尿量每天以1000ml爲基礎。沒有一種統一的電解質溶液可用於所有的病人。一般供量爲:鉀30~40mmol/d、鈉150mmol/d、磷20mmol/d、鎂10mmol/d,以"量出爲入"的原則,其供給量可根據病情和血清生化檢測結果及時調整。鉀、鈉是主要電解質,但多數胃腸病患者也需要一定量的磷和鎂。鎂是許多酶中間代謝所必需的協同元素,鎂缺乏嚴重時,人體不能動員鈣和儲存的鉀。鎂的需要量取決於胃腸道和尿中丟失量。幾乎所有病人在應用結晶氨基酸溶液作營養液治療後,血清磷明顯下降,故應當適量補充磷。
e.微量元素:現已明確,人體必需的微量元素有:鐵、鋅、銅、錳、鉻、鉬、氟、硒、碘、鈷。長期療法中,較常見的微量元素缺乏是鐵、鋅、銅、硒和鉻。缺乏原因不外是攝入減少,吸收障礙、丟失增加、利用減少以及高代謝狀態的過度需求等。
f.治療實施:營養配方的確定每天的熱量、氮基本需要量爲:熱量104.6kJ/kg,氮量爲0.15g/kg。中度應激狀態下需要熱量167.4~209.2kJ,氮量>0.4g/kg。熱量與氮量之比通常爲627.6~753.1。如用脂肪乳劑供熱,脂肪供熱宜爲非蛋白熱量的1/3。一般根據病情確定當天補給的總熱量和總氮量,再按當天計劃的補液量和可得到的各種營養製劑的規格、品種算出各種輸注營養成分的具體劑量。
C.潰瘍性結腸炎的營養障礙及其後果營養障礙的原因:潰瘍性結腸炎病人由於腹痛、腹瀉致進食減少,或限制飲食致營養攝入減少,或即使進食也消化吸收不良,同時由於炎症、潰瘍、腹瀉等致蛋白質、維生素、水、電解質、微量元素丟失,從而存在不同程度的營養障礙。潰瘍性結腸炎患者可發生多方面的營養障礙,如體重減輕、低蛋白血癥、貧血、生長髮育遲緩、成熟期推遲、維生素和微量元素缺乏等。Driscoll等報道,潰瘍性結腸炎營養障礙的發生率如表3所示。
同時,發熱、感染時對營養的需求增加,部分治療藥物對營養吸收、利用的影響,也是潰瘍性結腸炎出現營養障礙的重要原因。具體原因如下:
攝入減少:潰瘍性結腸炎患者有時伴有胃結腸反射亢進,進食後出現腹痛、腹瀉,排便後腹痛症狀緩解,爲避免這一狀況,而致進食減少;或出於善意的限制飲食致營養攝入減少。雖然許多患者飲食中的營養成分是豐富的,但對體內的營養需求來講,可能還不足。近年有文獻表明,患者厭食也可繼發於惡病質或腸道炎症釋放的腫瘤壞死因子,以及胃腸道功能紊亂。機械性腸梗阻促發了厭食、噁心、嘔吐、腹痛及腹瀉,也可導致患者攝入量減少。臨牀症狀較重的患者,因發熱、炎症導致患者味覺的改變或明顯厭食。在疾病的治療進程中,有些藥物對胃腸道產生不良反應從而使營養攝入減少。
吸收不良:由於消化酶的減少使食物消化不完全,或病變累及迴腸,如倒灌性迴腸炎,或伴有膽道阻塞性疾病如硬化性膽管炎使膽鹽缺乏,以及短腸綜合徵,有效吸收面積減少等引起吸收不良。吸收不良大致可分爲以下幾類:
a.病理性丟失:如嚴重的炎症、腹瀉、黏膜出血、分泌過多等引起蛋白質、水和電解質、維生素和微量元素的丟失。經51Cr白蛋白和α-抗胰蛋白酶廓清試驗,證實患者存在蛋白丟失性腸病。腸肝循環的中斷、活動期便血、嘔吐、腹瀉或造瘻排泄物可引起胃腸道體液和電解質丟失,這些因素同樣使蛋白質、血液、膽鹽及微量元素從胃腸道丟失,造成鉀、鎂、鋅的缺乏。此時,即使攝入足夠需要量的蛋白質,因胃腸道丟失蛋白質的速度超過了肝臟合成蛋白質的能力,最終仍可出現低蛋白及營養不良。
b.需要增加:在發熱、感染和黏膜細胞更新加快時,對營養的需要增加。
患者因炎症、發熱、感染、應激、膿腫和瘻管的形成,基礎代謝率升高,對營養需要量增加。另外,使用類固醇皮質激素後,蛋白質分解代謝加快,促進了人體內負氮平衡的形成,但有文獻報道,在營養不良的發生因素中,需求量的增加不起主要作用,需要量的增加不是由於慢性炎症的結果,而是由於營養不良造成的。
c.治療藥物對營養吸收和利用的影響:如柳氮磺吡啶減少葉酸的吸收,皮質類固醇減少鈣的吸收及影響蛋白質代謝,考來烯胺(消膽胺)減少脂肪和脂溶性維生素的吸收,抗生素可引起維生素K缺乏,使用營養療法而忽視補充時,極易引起體內微量元素的缺乏等。
d.營養不良的後果:營養不良的發生不但可延緩腸道病變的恢復與癒合,使病情進一步發展;還可能使幼童或青少年患者生長與發育延遲,使與維生素D吸收不良有關的代謝性骨病發生;或使女性患者發生閉經與生育障礙等;由於營養不良所致的機體免疫功能低下,感染機會增加、耐受性降低,使外科手術的併發症和死亡率增加;各種營養,尤其是蛋白質的缺乏使腸道炎症創面及瘻管經久不愈;患者抵抗力下降從而對失血耐受性降低;葉酸吸收不良可能與結腸黏膜的不典型增生有關,而使結、直腸癌變危險性增高。
D.完全胃腸外營養(totalparenteralnutrition,TpN):
a.概述:TpN指完全不經胃腸道而經靜脈輸注給患者所需各種營養素的過程。自靜脈輸入氨基酸、葡萄糖、各種無機鹽、微量元素與維生素,並給脂肪乳。TpN用於潰瘍性結腸炎患者,主要是通過改善營養,腸道休息,促進病變進入緩解期。對迅速減輕重症潰瘍性結腸炎的腹瀉,改善全身狀況和恢復機體的正氮平衡有很好的效果。因病情加重而住院治療的潰瘍性結腸炎患者中,發生蛋白質能量營養不良者可高達50%,往往同時包括維生素、礦物質及微量元素等多種營養素缺乏。此時單純的補充液體與電解質治療,已遠不能滿足機體的營養需要,必須給予一定方式的營養支持療法,包括完全性腸道休息療法和完全性胃腸外營養療法。強化性營養支持療法不僅僅只是保證營養供應,更重要的是其對潰瘍性結腸炎的治療作用。避免經口攝食可使腹瀉、腹痛減輕;胃腸道與胰腺分泌明顯降低,以及腸道細菌數明顯減少;減輕或去除食物因素對炎性黏膜的損傷和激惹作用,促進黏膜損傷的癒合與再生。
b.應用TpN的主要目的:控制急性炎症,使症狀緩解;用以治療併發症如腸梗阻、腸瘻;改善營養狀況,促進患者的發育與正常生長;作爲圍手術期的治療,用以降低手術死亡率與術後併發症,提高手術成功率;維持病變廣泛或短腸患者的營養。
的主要適應證:不能經口攝食者,如併發腸梗阻、腸瘻、病變急性發作期、手術後胃腸道需完全休息者;經口攝食不能滿足需要者,需結合經口、管飼腸內營養與腸外營養,以及合併營養不良的手術治療患者,手術前後需大量補充營養者。包括重症或病情惡化的潰瘍性結腸炎患者,或內科治療無效需手術治療者,術前必須先予糾正營養及代謝障礙等。
d.注意事項:由於TpN療法輸注的營養溶液系高滲性,平均每天輸入溶質可高達25%~80%。因此,必須在24小時內以均勻速度輸注,才能避免超過患者對水、糖、氨基酸與維生素及礦物質的最大代謝能力,從而保證患者能最有效地對這些營養成分進行同化代謝。由於溶液的高滲性(1800~2400mmol/L),應經大血管(如上腔靜脈)輸注。靜脈營養溶液輸注開始後逐步增加到耐受水平(如2000~2500ml/d),即相當於上述30ml/kg體重的液體需要量,可按每補充418kJ熱量消耗約需100ml水(1ml/kcal)的標準補充液體量。一般情況下,非蛋白質熱量(即由糖類或脂肪產生的熱量)與氮(g)之比推薦爲150∶1,以滿足最佳的氮利用,並獲得正氮平衡。如成人中心靜脈輸注TpN液可配製下列三種溶液,分別滴注,最後通過Y型管混合入體:氨基酸液加無機鹽與微量元素;乳化脂肪加脂溶性維生素,每1000mlTpN液中可用20%脂肪乳劑200ml同時輸入;高滲葡萄糖液加水溶性維生素。混合液中非蛋白熱能與氮之比要在627~836kJ(150~200kcal)∶1g氮的範圍內。液體量至少每天2000ml。長期用TpN者,微量元素與維生素量一定要充足,以防其缺乏。不能每天輸入乳化脂肪者,每週應輸入1次,以防必需脂肪酸缺乏。有的營養液中已備齊無機鹽與維生素,但有的不全或量不足,要注意補充。
E.部分性胃腸外營養:與TpN療法相對而言的是,經靜脈途徑(經周圍或中心靜脈均可)輸註上述溶液進行部分性的營養支持療法,被稱之爲部分性經胃腸外營養療法,即所謂的ppN療法,或稱維持性經胃腸外營養支持療法(maintenanceparenteralnutrition,MpN)。ppN對許多胃腸道疾病患者,特別是僅需進行短期(&2周)治療者尤爲適用,並可獲較佳療效。因此,ppN可能對某些包括消化系疾病在內的多種內科疾病有更爲廣泛的適應證。
a.中心靜脈TpN療法:係指經中心靜脈(一般爲鎖骨下靜脈)插管輸注高張葡萄糖、氨基酸、脂肪乳,及其他營養的治療。輸注的糖類濃度爲10%~25%,甚至高達50%。
b.經周圍靜脈氨基酸溶液輸注療法又稱蛋白質節省營養療法,是指主要以等張氨基酸濃度(3%或5%)與其他一些無糖類液體、維生素、礦物質及微量元素等混合後經周圍靜脈輸注的治療方法。這種治療方式一般可提供熱量1674~2510kJ/d及一些微量營養素。這一療法雖可使某些患者保留瘦體組織(leanbodymass,或稱無脂肉質),但並不能滿足其能量需要。這種療法一般並不能滿足胃腸道疾病患者的需要。隨着等滲脂肪乳劑的發展,高營養溶液已可通過周圍靜脈進行輸注。因此,周圍靜脈TpN療法系一種將氨基酸溶液與5%~7.55%葡萄糖、電解質及維生素與脂肪乳混合後進行靜脈輸注的治療。這種治療可提供熱量5858~8368kJ/d,其主要熱量來源爲脂肪。雖然這種治療不能長期維持熱量與蛋白質的正平衡,但可爲輕度營養缺乏患者提供一定的支持治療。如前所述,這種療法適用於短期(1~2周)治療,可免除中心靜脈插管帶來一定併發症的危險,但患者必須有良好的周圍靜脈,並能耐受必須輸注的一定容量液體。周圍靜脈可以耐受600~700mmol/L的溶液。濃度高於此滲透壓的溶液可刺激並損傷周圍靜脈,引起靜脈硬化與靜脈炎。
TpN溶液可能介於1200~12200mmol/L之間。爲了達到既有最佳的非蛋白質熱量與氮質克數的比值,又能使輸注液的滲透壓低於700mmol/L,必須同時使用葡萄糖溶液與脂肪乳劑。10%脂肪乳劑(280mmol/L;20%intralipid爲350mmol/L)可稀釋高滲葡萄糖溶液,並可能在靜脈內形成保護膜。通過採用傳統使用的"Y"管連配製溶液後,其滲透壓接近周圍靜脈可耐受的範圍,而進行周圍靜脈輸注。同時應提供維生素、礦物質與微量元素。目前,市售的微量元素注射液(安達美)、維他利匹特(Vitalipida)及水樂維他(Soluvit)分別爲含有各種微量元素、脂溶性(4種)及水溶性(9種)維生素的供胃腸外營養療法時靜脈輸注用的商品化製劑。每天在一定量的溶液中加入各一支,即可滿足正常成人每天的需要量。此外,靜脈營養時,常易發生低磷血癥。
F.從腸外營養過渡到腸內營養(EN):TpN應用於潰瘍性結腸炎效果尚不肯定,併發症較多,管理上要求嚴格,且費用較高,而EN併發症較少,管理上安全性高,其營養要素符合生理要求,藥物價廉,便於普通病房及家庭廣泛應用,故TpN僅作爲EN真正禁忌時的後盾,或者患者的營養需要不能單由EN來滿足時。一旦患者的消化道功能恢復,應儘快過渡到EN。近年來的研究發現,長期應用腸外營養支持後,腸黏膜有萎縮,腸道形態和功能有異常現象,可伴有膽道機能障礙,也可能損及免疫系統。單純輸入高濃度的大量氨基酸,對肝臟是有害的。因此,腸內營養受到重視。
腸內營養(EN)療法是指通過經口攝食或管飼的途徑補充營養素的支持性治療方法。EN療法雖然對於促進胃腸道休息的功效可能不如TpN療法更佳,但對於潰瘍性結腸炎患者來說,仍可取得與TpN療法同樣滿意的療效,且具有更符合生理學要求,更爲安全與費用較低廉等優點。EN療法的最大特點是能保持胃腸功能的正常延續性,可防止靜脈營養療法可能發生的腸道黏膜萎縮,而有利於保持與改善腸黏膜的屏障與免疫功能,保持腸道菌羣的正常分佈與平衡,維持各種腸道與體內重要激素的平衡,從而促進腸道病變與功能以及全身營養狀態的恢復。隨着EN療法中應用的各種營養製劑,以及管飼導管的改良與商品化,EN療法的應用日趨廣泛。目前,可供臨牀使用的商品化腸內營養製劑(腸內營養膳),有聚合物膳(如安素、能全素、及能全力等,適用於絕大多數胃腸道功能正常或接近正常的患者),預先消化膳或要素膳等。臨牀應用時,應根據患者年齡、營養素需要量、不同的疾病狀態與胃腸道功能,以及擬用腸內營養膳的物理與化學特性(如滲透壓)等進行適當選擇應用。當應用聚氯乙烯(pVC)導管時,可留置體內10天左右,而聚氯酯pUR)導管則可留置更久(可長達6個月)。長期TpN者,胃腸道功能衰退,故從TpN過渡到腸內營養必須逐漸進行,否則,勢必加重腸道的負擔而不利於恢復,其進行大致可分爲四階段:a.腸外營養與管飼結合;b.單純管飼;c.管飼與經口攝食結合;d.正常膳食。
G.完全胃腸內營養:
a.概念:完全胃腸內營養(TEN)是指完全禁食天然食物,輸入已消化好的營養液,使之在近端小腸內完全吸收,而遠端小腸得以休息,從而使症狀逐步緩解的一種營養治療方法。近年來,人們更加重視研究和應用接近生理狀態的腸內營養。這種營養充分發揮了機體對於營養物質的消化、吸收、轉運及轉化、處理能力,保證了機體內環境的穩定。可提高機體的免疫功能,克服腸道菌羣移位,避免肝膽系統淤膽。目前,腸內營養支持在國際上已普遍使用,特別是在經濟發達的國家,使用更加廣泛。
b.適應證:病變較輕的病例,或在病情嚴重時,採取TpN使病情緩解,小腸功能適當恢復後即應過渡到TEN來繼續供給營養;經口攝食不足以滿足需要,如胃腸道功能允許、又可耐受時,應先考慮採用腸內營養。
c.禁忌證:腸多處穿孔、高輸出腸瘻(特別是高位者)、機械性腸梗阻;小腸廣泛切除後,宜採用TpN4~6周,以後採用逐步增量的腸內營養。
的膳食配製與用法:目前國內外已有多種商品膳食,有非要素膳和要素膳。所謂要素膳又叫化學配製膳,是按一定配方將各種營養素放在一起的粉狀物,加水後可形成懸浮液,也可製成懸浮液以避免配製時污染,也有將粉劑與脂肪乳液分裝,其內容殘渣很少,不需消化或經輕微水解即可全部在小腸上部吸收。要素飲食含氨作爲氮質的來源,可引起腹瀉。使用前,應瞭解任何一種膳食的組成及配製法。複方營養要素可根據需要的濃度稱出一定量,加溫水(60~70℃)至一定體積,充分攪勻。
膳食可以口服或管飼用,如鼻管、口胃管,鼻十二指腸管、鼻空腸管。我國多用外徑1~2mm的硅膠管。可一次投給或間隙滴注,或連續滴注,臨牀上認爲連續滴注的膳食濃度,開始時宜用等滲的(10%),速率宜慢(40~60ml/h),以後每天增加25ml/h,至液體量能滿足需要,再每天增加濃度5%,直至可耐受及能滿足營養的需要。在一般治療內容中,膳食剔除牛奶、奶製品或其他含乳糖的食物可能有助於乳糖不耐受患者症狀的緩解。對於具有脂肪瀉的患者,在其脂肪攝入量減至低於60~70g/d時症狀可得到明顯改善。對於具有腹部絞痛與腹瀉的患者,如減少攝食含纖維性食物則也可能使症狀得到緩解。有時,在開始應用口服配方膳時,可能發生或加重腹瀉與腹痛。如果開始階段採用等張濃度的配方膳,以後逐步緩慢增加配方膳的滲透性,並以較細及帶孔管飼導管恆速輸注,則可能避免這些不良反應。口服補液的原則是利用小腸上皮刷毛緣存在鈉-葡萄糖協同轉運體的優點,來刺激鈉與水分的吸收,因爲葡萄糖可促進鈉的吸收(通過主動轉運),也促進水的吸收。在發生腹瀉性疾病時,這種轉運機制仍保留,從而提供了口服鈉與水替代療法的基礎。
e.併發症及防治:管飼的併發症有3方面:機械方面:如餵養管誤入呼吸道而致氣胸、肺炎、肺膿腫等,以及損傷鼻、咽、食管黏膜等,故操作時應注意;胃腸方面:如噁心、嘔吐、腹瀉等,需調整滴入速度或濃度,工作相應處理;代謝方面:如高血糖、低血糖、高血鉀、低血鉀等,應密切監測代謝和營養方面的變化。一般說來,TEN併發症較少,管理上安全性高,營養要素符合生理要求,價廉,便於變通病房及家庭廣泛應用,TEN應用有禁忌,或病人的營養需要不能單由EN滿足時,可用TpN,一旦病人的消化道功能恢復,TpN快過渡到TEN。
H.膳食治療原則:潰瘍性結腸炎膳食治療原則,主要有以下幾個方面的注意要點:
a.急性發作時可給沒有蛋白質的要素膳,以避免變態反應,嚴重者禁食,用全胃腸外營養。
b.緩解後病情多爲慢性,膳食治療很重要,應供給足量的熱能、優質蛋白質、無機鹽與維生素,忌刺激性食物。膳食應自流質、半流質逐步過渡到軟飯、普通飯。
c.患者多缺乏葉酸,維生素A、B6、B12、D、K、鈣、鐵、蛋白質等多種營養素,在不引起變態反應情況下,需根據血液生化檢查,結合具體情況逐漸給予。
d.患者要留意進食哪些或哪種食物可加重病情,從而避免該種食物以減輕症狀。並可通過過敏試驗查清有無食物引起的變態反應以儘可能避免。
④潰瘍性結腸炎的維持療法
A.維持治療的時間:維持治療的時間尚無定論。國外Dissanayake與Truelove早年(1973)的研究曾建議,潰瘍性結腸炎患者的美沙拉秦維持療法應無限期地持續下去。但最近Ardizzone等人(1996)進行的隨機研究發現凡是採用美沙拉秦維持療法持續緩解達2年以上的患者,如果繼續保持安慰劑治療的話,也並不比繼續保持美沙拉秦治療有更大的復發危險。1997年加拿大國際消化病學術會議專題討論炎症性腸病的發病機制、診斷和治療,通過19篇活動期及16篇緩解期治療研究的迴歸分析,達成一些共識。原則上對活動期治療不應少於4周,緩解期治療至少6個月。國外有學者應用美沙拉秦1g灌腸治療左側潰瘍性結腸炎,隨訪1年,治療組12例中3例復發,安慰劑組13例中11例復發。根據我們的經驗,維持治療的時間一般不應少於1年。至於病情較重或反覆發作的病人,多主張長期用藥維持。但由於患者依從性差、經濟條件無法承受、醫師對此認識不足、藥物副反應多等多種原因,維持治療在國內沒有很好落實,特別是長期(>1年)維持治療沒有引起重視,導致病情反覆。國內患者維持治療的時間普遍過短,這是造成患者復發的主要原因。
B.維持治療的病例選擇:
a.初髮型患者:經治療達到臨牀完全緩解後,可停藥觀察,暫不維持治療。如再次發作,則需要維持治療。
b.慢性反覆發作型患者:對該型病變則強調維持治療的重要性,當急性發作得到控制後,必須進行維持治療。根據我們的統計,我國潰瘍性結腸炎主要以慢性反覆發作型爲主(佔52.6%),92.7%病變在左半結腸(直腸乙狀結腸炎或直腸炎佔70.2%,左半結腸炎佔22.5%),而且大部分患者(75.5%)病程小於5年,若能堅持維持治療,有望降低復發。
c.手術後患者:國外重度患者經皮質類固醇激素和環孢素治療無效後多行全結腸切除術,術後繼續給一短期療程維持治療。目前國內一些外科同道對重症潰瘍性結腸炎的手術較爲保守,只作左半或右半結腸切除,對這些患者必須給予維持治療。如果復發,根據病情輕重按活動期治療方法治療,無效者需再次手術。
C.維持治療的藥物選擇:
a.皮質類固醇激素無維持治療效果在症狀緩解後應逐漸減量,儘可能過渡到氨基水楊酸類藥物維持。
但在減量過程中應注意以下事項:應用皮質激素出現療效後,應根據病變類型和程度維持一段時間再開始減量。原則是緩慢、逐漸減量。如病情穩定,7~10天減2.5~5mg,或2~4周減5mg。每天20mg以後,減量要緩慢,減到一定量,要用一段時間維持劑量。維持劑量的大小和用藥時間的長短,應根據病情和治療反應因人而異,最小維持量能達到10mg/d以下爲理想的劑量。一些反覆發作的病人一旦減到小劑量,很容易復發。減量復發時,皮質激素的用量要迅速恢復到原來的治療劑量。
b.美沙拉秦類藥物:柳氮磺吡啶推薦維持治療應用相對小劑量(2g/d)。美沙拉秦局部維持治療(灌腸、泡沫療法、凝膠)對左半結腸病變有效,副反應發生率低。對患者而言,可能比口服美沙拉秦更有效。
儘管美沙拉秦的新制劑耐受性更好,但也可導致少見而嚴重的過敏性反應,如肺炎、心包炎、間質性腎炎等。部分患者還可發生過敏性結腸炎,表現爲服用美沙拉秦後腹瀉症狀加重。
總之,只要條件許可,儘量採用美沙拉秦類藥物,局部或全身應用美沙拉秦對維持潰瘍性結腸炎緩解有效。大約只有小於10%的患者對美沙拉秦不能耐受。
c.柳氮磺吡啶:柳氮磺吡啶對減少復發也有較好效果,有報道其療效和美沙拉秦製劑類似,但是美沙拉秦製劑耐受性較好。單用柳氮磺吡啶口服對維持緩解有效,其有效性決定於其劑量,3~4g/d的效果優於2g/d,但劑量越大,其副反應越多,耐受性越差,其複發率與維持用藥的劑量、療程和病情有關。長期用藥必須定期監測肝腎功能。
d.免疫抑制劑:大部分潰瘍性結腸炎患者對美沙拉秦和短期激素治療有效,若患者對藥物治療無效則應行結腸切除術,因爲若長期應用免疫抑制療法則將來手術治療的機率下降,且隨着時間延長,發生結腸癌的危險增大。
嘌呤類抗代謝物:嘌呤類抗代謝物是臨牀最常用的免疫抑制劑。目前尚無評價巰嘌呤的RCT,因此支持嘌呤類抗代謝物作爲維持治療用藥的臨牀證據數量極少。不過,在患者對美沙拉秦和激素治療無效後仍可選用嘌呤類抗代謝物。
甲氨蝶呤:目前僅有一項RCT評估了甲氨蝶呤對慢性活動性結腸炎的療效。Oren將67例已接受激素或免疫抑制劑治療4~12個月的患者分爲試驗組(甲氨蝶呤口服12.5mg/kg)和對照組,9個月後發現,兩組在緩解率、獲得緩解所需時間、緩解後複發率等方面沒有明顯差異。
因此,除了對照研究以外,甲氨蝶呤不應作爲誘導緩解或維持治療的用藥。今後應進一步研究甲氨蝶呤劑量大於12.5mg/kg的效果。
環孢素:幾項小規模RCT和一項大規模病例觀察的結果認爲,環孢素對嚴重結腸炎有誘導緩解作用。迄今尚未對靜滴環孢素有效的患者進行口服環孢素以維持治療的隨機對照研究。由於腎毒性損害,口服環孢素不應>5mg/(kg·d)。目前環孢素尚未作爲維持治療的用藥。
因福利美:隨機對照研究未能發現因福利美對潰瘍性結腸炎的誘導緩解或維持治療有效。因福利美僅限於試驗研究使用。
總之,對於類固醇無效或依賴性病例,免疫抑制劑硫唑嘌呤可用於緩解期維持治療。雖然潰瘍性結腸炎使用硫唑嘌呤治療的證據不如克羅恩病充分,但最近的一項調查確認了該藥已被英國的胃腸醫生廣泛使用。硫唑嘌呤或巰嘌呤可用做激素依賴性患者需減少激素劑量時的配合用藥,也可用於不能長期以氨基水楊酸鹽類進行維持療法的患者,也可用激素治療無效者的維持治療。免疫調節劑硫唑嘌呤與巰嘌呤也證明有預防作用。
D.維持治療的給藥途徑:
a.遠端結腸炎:遠端潰瘍性結腸炎患者可採用局部療法來維持與鞏固療效。國外經驗報道指出,以美沙拉秦製劑灌腸進行每隔一天灌腸方式治療是一種經濟而有效的療法。但長期使用灌腸方式治療仍有較大困難。因此,只要患者能配合,應用肛門栓劑可能是一種可行的替代方法。口服柳氮磺吡啶(2~4g/d)也有維持緩解的療效。局部應用的皮質類固醇製劑則未證明對遠端結腸炎維持緩解有效。
b.泛發性結腸炎:如果患者是泛發性潰瘍性結腸炎患者,多數研究均肯定應用口服美沙拉秦療法可具較好的維持療效。柳氮磺吡啶也具有使復發減少的療效,但美沙拉秦製劑不良反應明顯減少,尤其是胃腸道不良反應減少更爲明顯。美沙拉秦的最適維持劑量爲2g/d。除奧柳氮外,其他各種美沙拉秦製劑或柳氮磺吡啶製劑均未證明有明顯的劑量效應作用。
總之,本病需要維持治療。急性發作期經過治療後,臨牀症狀好轉或基本消失,急性期所用藥物逐漸遞減,直至找到一個最小維持量。在緩解期用小量藥物進行較長時期(1年以上)的維持治療。此期要注意藥物的不良反應。皮質激素和柳氮磺吡啶的不良反應較多,應儘可能過渡到美沙拉秦製劑。對需長期應用激素治療病人,在觀察不良反應的同時,應儘量減少激素的用量,或用其他藥品代替激素。柳氮磺吡啶的不良反應,可由於病人對藥物過敏或中毒引起,後者較多見並常與劑量較大(>4g/d)或與肝臟的慢乙酰化有關,停藥換用美沙拉秦後可漸好轉。
⑤潰瘍性結腸炎的手術治療:根據我們的統計,國內10218例潰瘍性結腸炎患者中,對6859例患者治療進行了描述,只有87例患者手術治療(1.3%)。國內手術治療少的原因有兩個:一是國內重症患者較歐美等國家少見,二是國內同行對手術治療態度非常保守,不認爲潰瘍性結腸炎是一種可治癒性疾病,結腸切除術加回腸-肛門貯袋吻合術是治療慢性活動性或難治性結腸病變的一種重要的替代內科治療的方法。有20%~30%的潰瘍性結腸炎患者藥物治療無效或出現併發症,需手術治療。
A.手術適應證:潰瘍性結腸炎病情複雜而多變,其手術時機和指徵選擇目前尚無統一標準。一般國外指徵選擇較寬,國內較嚴,但近年來隨着手術技術的成熟和效果的提高,國內手術指徵亦有逐漸放寬的趨勢。以下情況應行手術:a.結腸穿孔或疑有穿孔。b.大量血便。c.中毒性巨結腸症。d.暴發型重症病例,經內科治療5~7天無效,病情急劇惡化。e.慢性反覆發作,內科治療效果不佳,難以維持正常生活和工作。f.全結腸型病例,結腸已形成纖維狹窄管狀物,失去功能。g.有局部合併症,如梗阻、狹窄、腸瘻等。h.癌變或疑有癌變。i.有嚴重的腸道外合併症,如關節炎、皮膚黏膜病變、結膜炎、硬化性膽管炎等。切除病變結腸後對緩解和控制腸症狀很有價值。j.青少年患者,出現生長髮育障礙。參見表4。
B.術前準備:潰瘍性結腸炎患者術前應進行充分準備,除一般術前準備外,有兩個問題應特別重視。一是營養問題。潰瘍性結腸炎患者病情反覆發作消耗增加、營養攝入不足、消化道吸收障礙,多伴有營養不良,故術前應給予充分的營養支持。一般可選擇腸外營養和(或)腸內營養。二是抗炎藥物應用。急性期病人手術時,術前應使用抗炎藥物如柳氮磺吡啶、美沙拉秦及激素等,以控制症狀,從而有利於手術進行。但長期應用激素會產生許多副作用,對手術不利。因此應選擇合適劑量和療程。一般選用最小劑量,時間1~2周爲宜。
C.手術方式及選擇:潰瘍性結腸炎的根治術主要是全結腸切除加回腸造瘻。手術可以一次或分二期完成。二期術式是先切除結腸並做迴腸造瘻而保留直腸,以後分期切除直腸。選擇性手術的死亡率約3%。術後絕大多數病人能維持良好的健康狀態,一般不會復發。如只作次全結腸切除,則12%病人的殘留腸段會繼續出血。
當病人病情危重,如患中毒性腸擴張時,多行分期手術。當直腸周圍的炎症較重,不易滿意地分離時,也多采用這種術式。值得注意的是,手術的選擇還需根據病人的條件、病變的性質和範圍來做決定,不應強求對不同的病人、不同的情況做同樣的手術。
採用全結腸切除和迴腸肛門吻合術治療本病,避免了迴腸造瘻的缺點。這一手術的特點是把直腸黏膜及黏膜下層剝離,保留其肌層和腸管,同時迴腸末端做成囊袋狀在肛管的齒狀線處與肌層縫合,這樣病人既可得到全結腸切除的效果,又可以經肛門排便,手術後一段時期內病人可有排便失禁,隨着時間的推移會逐漸好轉。小於50歲的病人,手術效果比年齡大者好。對於急症手術後遺留下的問題,可待全身情況改善後再作進一步處理。
a.急診手術:緊急手術主要適用於以下情況:重度暴發型病例,特別是伴有高熱、出汗、心動過速、血壓下降等全身症狀,有生命體徵危險時;急性腸穿孔;反覆大量出血,內科治療無效;中毒性腸擴張。
目的是控制病情惡化,挽救生命。此類患者病情重、全身情況差,故手術應力求簡單有效。可選用的方法有:結腸大部切除,迴腸及乙狀結腸造口;迴腸斷端造口及橫結腸或乙狀結腸造口。適用於中毒性巨結腸症不能耐受結腸大部切除者;迴腸斷端造口。適用於因全身或局部原因不能行以上兩種手術者。經急診手術者,待患者病情穩定、一般情況改善後,應行擇期根治性手術。
b.擇期手術適用於以下情況:活動性病變內科治療效果不好,有以下幾種情況時:病情持續活動嚴重影響生活質量,經傳統、積極的內科治療不緩解;經激素治療,病情未控制,而激素的副作用較大,不能耐受者;病情雖能控制,但需要大劑量皮質激素維持,副作用的危險性較大者;青少年病人,病情活動,經積極內科治療控制不滿意,影響生長髮育者;本病後期併發症,如結腸癌;結腸外併發症。結腸活檢見有高度發育異常者,平坦黏膜見有低度發育異常者,腫塊性病變見有低度發育異常或腸鏡不能通過的狹窄者。
目的是徹底治癒潰瘍性結腸炎。可選術式有以下幾種:乙狀結腸直腸切除、結腸肛管吻合;全結腸直腸切除、迴腸造口;全結腸直腸切除、迴腸貯袋造口;全結腸切除、回直腸吻合;全結腸直腸切除、回肛吻合(IAA);全結腸直腸切除、迴腸貯袋肛管吻合(IpAA)。
e.術後處理應注意以下幾點:繼續進行營養支持,可選擇深靜脈置管行腸外營養。如術中已行空腸造口,可進行早期腸內營養;對有迴腸造口者,應及早開放造口,配用合適的造口袋。造口袋應爲透明,易於觀察造口黏膜的血運及排泄腸液的顏色,記錄排泄液的量。同時要加強造口周圍皮膚的護理工作。爲減少消化液的分泌,減輕腹瀉,可應用生長抑素類藥物如奧曲肽(善寧)、生長抑素(施他寧)等,能明顯減少吻合口瘻的發生率;盆腔或骶前放置的引流管應在7~9天后拔除;定期擴肛,每天2次,持續3個月,以防止吻合口狹窄;對於沒有切除全部病變腸管者,術後應繼續應用柳氮磺吡啶或美沙拉秦等抗炎藥物。但IpAA術後一般無需應用。
f.手術併發症及防治:潰瘍性結腸炎患者擇期手術死亡率爲1%,但手術併發症可達30%~57.7%。常見併發症有盆腔感染和吻合口瘻、吻合口狹窄、貯袋炎、肛瘻、迴腸陰道瘻、性功能障礙、腎結石等。
g.盆腔感染和吻合口瘻:是術後最嚴重的併發症,一旦發生,對IAA和IpAA來講,常意味着手術失敗,可能最終需行迴腸造口,故必需十分注意防治。預防的關鍵在於手術時保證迴腸的血運、無張力及妥善縫合,另外保留的肌鞘不要過長、過緊,避免肌鞘腸壁間積液。對高危病人應行暫時性迴腸造口。術後應用善寧等藥物亦起一定作用。引流要保持通暢,不要拔除過早。發生吻合口瘻後,應給予禁食、充分引流、應用善寧及腸外營養。2周後如仍不能治癒,應行迴腸造口。
袋炎(囊室炎):是迴腸貯藏腔的一種非特異性炎症,而且是潰瘍性結腸炎行迴腸囊室肛管吻合術後最爲常見的長期併發症。高達1/3的患者在術後5年內可能出現這種難以解釋的炎症,且伴有2/3的患者復發。雖然人們多用糞便淤積解釋囊室炎的原因,但在有和無囊室炎的兩組患者之間,糞便中的細菌、膽酸和短鏈脂肪酸濃度沒有差異。免疫易感黏膜、糞便淤積和細菌叢之間複雜的相互關係值得進一步研究。有些類型貯袋的輸出腸管過長也可導致貯袋炎有關。
隨着貯袋建立後的時間遷延,袋內的小腸黏膜可發生明顯的結腸化生性變化,不但影響到上皮細胞,也涉及杯狀細胞,幾乎總伴有淋巴細胞及漿細胞數目的增加。因此,急性貯袋炎發生率較高,且往往帶來諸多困擾患者的症狀,如腹瀉與出血等,有時尚可伴有發熱及一些腸外症狀。這種貯袋炎一般幾乎僅發生於因潰瘍性結腸炎而行手術,且核周型抗中性粒細胞胞質抗體,即pANCA陽性的患者中;此外,潰瘍性結腸炎伴有原發性硬化性膽管炎(primarysclerosingcholangitis)的患者也具有發生貯袋炎的高危險性。潰瘍性結腸炎患者接受迴腸肛門貯袋(ileoanalpouch)手術者中,有20%~30%患者可能發生這一併發症,其中有8%~12%可能成爲慢性貯袋炎患者。
急性貯袋炎大多對抗生素有較好的治療反應,尤其是甲硝唑與環丙沙星。有一部分患者可能需進行較長期的抗生素治療。也有一些對治療有耐受性的患者可能在應用抗生素同時,需合併使用美沙拉秦或糖皮質類固醇激素製劑;而有些患者則僅在應用硫唑嘌呤後才能得到控制。如藥物久治不愈,則需切除貯袋方能消除症狀。如果因克羅恩病被誤診爲潰瘍性結腸炎,而行貯袋-肛門吻合術者,約有50%患者需行貯袋切除術。
2.重度潰瘍性結腸炎的治療
(1)皮質類固醇激素的選擇與應用:對於重度左半結腸炎或廣泛性結腸炎病變患者而言,給予激素治療是必不可少的,而且這些患者大多需要住院治療。
①未用過口服類固醇激素患者的處理:可口服潑尼鬆龍(強的鬆龍)40~60mg/d,觀察7~10天,亦可直接靜脈給藥。靜脈滴注ACTH(120U/d),療效較氫化可的鬆、潑尼鬆龍、甲潑尼龍(甲基強的鬆龍)或地塞米松等藥物更佳,48小時內症狀可明顯改善。一旦症狀得到控制,即可開始遞減激素的劑量,最好進行直腸鏡檢查監控病變活動性變化,以指導激素療法。如果7~10天症狀未緩解,則根據病情選用環孢素或手術治療。
②使用過口服類固醇激素而療效不佳者的治療:靜脈激素治療列爲首選,應靜脈滴注氫化可的鬆300mg/d(100mg,3次/d),或甲潑尼龍48mg/d(16mg,3次/d),潑尼鬆龍30mg,2次/d,皆可選擇,劑量增加並不增加療效,一般在48小時內症狀有所改善。一旦症狀得到控制,即可開始遞減激素的劑量,但必須監控病變活動性變化,以指導激素療法。在輸注激素的同時,配合應用美沙拉秦並不一定更有效,但配合美沙拉秦或氫化可的鬆灌腸可有助於肛門症狀改善。
③療效預測指標:最近一項研究,對一些被用來進行預測性判斷靜脈給予糖皮質激素治療重度結腸炎3天療效的指標進行了重新評估。其結果表明,這些重度潰瘍性結腸炎患者中,預測需進行結腸切除術的患者高達85%。其預測指標爲24h內腹瀉8次以上,或24h內雖腹瀉4~5次,但C-反應蛋白>45mg/L。根據這些指標,可對患者做出進行靜脈給予環孢黴素或進行結腸切除的決定。
④轉歸:部分病人經上述治療無改善,懷疑有穿孔者應在72h內行結腸切除術,因爲穿孔死亡率可達50%。對於中毒症狀消失、出血停止、腹痛腹瀉緩解,可以逐漸進食者,改口服潑尼鬆(同靜脈注射劑量),病情穩定者應逐漸減量。對於中毒症狀消失,但水樣便或血性便持續存在者,可考慮再延續治療1周或2周,不要超過2周,仍無改善者應及時行結腸切除術。有報告激素治療7~10小時無改善者,也可考慮手術治療或採用免疫調節劑環孢素可使1/3~2/3患者誘導緩解,至少半年內避免了結腸切除術。
⑤環孢素的應用:靜脈類固醇激素使用7~10天后無效者可考慮環孢素靜滴每天2~4mg/kg。由於藥物免疫抑制作用、腎臟毒性及其他不良反應,應嚴格監測血藥濃度。因此,從醫院監測條件綜合考慮,主張在少數醫學中心使用,而且在決定是否延長內科治療時,必須要考慮到外科治療的有效性,以及它所產生的極好結果。
現認爲環孢素靜滴可作爲手術前過渡的措施。國外有采用環胞素靜滴4mg/kg治療,59.8%(39/67)達到緩解,免除了病者在極度危重的情況下施行手術,但其中6例停藥後復發,最後仍行手術治療;另28例則作結腸切除。總的近期有效率爲44%。目前流行的是用環孢素誘導緩解,再用一種免疫抑制劑如硫唑嘌呤維持治療。通過這種療法,半數以上的患者可以長期避免行結腸切除術。即使在短期內避免行結腸切除術,對於一些患者也是有益的,使他們有時間考慮是選擇外科手術還是別的非緊急處置的方案。
(2)肝素類藥物的應用:國外報道(累計報道約1000例),通過靜脈注射或皮下注射未分離的肝素進行治療,患者臨牀的狀況明顯改善。由於潰瘍性結腸炎患者血液處於高凝狀態,血栓形成的發生率明顯升高,我們採用霧化吸入肝素,避免了長期注射給藥帶來的不方便,同時肝素進入肺內被內皮細胞攝取,逐漸釋放,可延長藥物t1/2,保持持續有效的血液濃度,安全、方便,效果好。因肝素的抗凝、抗血栓和抗炎作用,便血常常是首先獲得緩解的症狀。
應用肝素類藥物要嚴格選擇適應證,符合以下情況的可試用:①經檢測(如血小板等)伴有顯著高凝狀態的活動期潰瘍性結腸炎患者;②激素依賴型或抵抗型頑固性潰瘍性結腸炎患者;③DIC早期。
(3)抗生素的應用:在靜脈使用激素同時,加入抗生素並無任何治療價值,但對有腹膜刺激徵、高熱、白細胞增加者推薦使用廣譜抗生素,如第三代頭孢類抗生素加甲硝唑等。抗生素在嚴重潰瘍性結腸炎治療中的直接作用不清楚,但部分病例可有助改善症狀。
(4)營養支持和對症治療:
①監測生命指徵:密切監測患者生命體徵及腹部體徵變化,及早發現和處理併發症。
②臥牀休息,適當輸液、補充電解質,以防水、電解質平衡紊亂。
③便血量大、血紅蛋白(Hb)90g/L以下和持續出血不止者應考慮輸血。
④營養不良,病情較重者可用要素飲食,病情嚴重者應予腸外營養(totalparenteralnutrition,TpN)。
腸道外營養對潰瘍性結腸炎雖無直接治療作用,但對保持腸道完全休息、改善營養、糾正水和電解質紊亂有益。若能耐受,早期恢復無渣飲食也很重要。目前一般傾向,對於重度結腸炎患者均常規給予完全腸道外營養療法。也有對照性研究的結果並未證明TpN的好處,甚至反而認爲由於進行了TpN療法,可能使結腸內的腸細胞被停止供應其代謝及修復所必需的短鏈脂肪酸。但是,當重度潰瘍性結腸炎患者存在嚴重的營養缺陷時,TpN作爲營養輔助治療仍屬必要。
⑤對症治療:已發生巨結腸者應經鼻胃管胃腸減壓,肛管也有減壓作用,變換體位有助於結腸氣體排出。止瀉劑、鎮靜劑和抗膽鹼藥物有誘發巨結腸或腸梗阻的可能,應避免。
⑥手術治療:如上述藥物治療療效不佳,或合併中毒性巨結腸時,應及時內、外科會診,確定結腸切除手術的時機與方式。
皮質激素或環孢素等內科治療無效時,只有在短時間(1~2個月)內靜脈高能營養,抓住時機作全結腸切除及迴腸造口,年輕者保留直腸7~8cm,以備疾病靜止後作回-直腸吻合;大於50歲者特別是病期10年以上,腸鏡活檢有不典型增生者宜將直腸一併切除,作永久性迴腸造口。潰瘍性結腸炎在切除全結腸後能痊癒。
手術應當是根治性的。保留直腸殘段有炎症者可予氫化可的鬆灌注,緩解後用pentasa肛栓,1g2次/d,以後改1次/d或隔天1次,根據需要而定,炎症完全消除後作回-直腸吻合。
國外較多的外科醫師目前均傾向於進行三步式手術,即首先做結腸切除術,將存留的較短的直腸殘段封閉;然後建立迴腸肛門貯袋(ileoanalpouch)及暫時性迴腸造口術;最後關閉造瘻口。
總之,雖然重度潰瘍性結腸炎的治療是臨牀上的難點,但根據不同情況採取不同措施,大部分患者可以獲得緩解。
3.遠端潰瘍性結腸炎的治療病變累及結腸遠端30~40cm稱遠端潰瘍性結腸炎,也稱直乙狀結腸炎。多有血性大便,輕中度患者一般無全身症狀或輕微。
輕-中度遠端結腸炎的治療:對錶現爲直腸炎或遠端結腸炎的患者來說,採用口服或局部作用的治療方式一般均可奏效,其治療方案在一定程度上取決於患者本身的選擇(如是否願意經口服藥,是否能適應局部給藥,或經濟承受力如何等)。
(1)氨基水楊酸類藥物:常用的美沙拉秦製劑有:
局部作用劑:美沙拉秦肛栓或局部灌腸,方法簡單實用。由於局部藥物濃度高,並維持較長時間,所以療效明顯提高,而全身不良反應降低。用美沙拉秦灌腸治療潰瘍性結腸炎,並與磺胺嘧啶及磺胺吡嗪進行對照。結果發現用美沙拉秦或磺胺吡嗪灌腸的患者,75%有臨牀和乙狀結腸鏡的改善,而磺胺嘧啶組反應率僅爲35%。我們用美沙拉秦4g灌腸治療輕-中度左側潰瘍性結腸炎患者10例,臨牀及腸鏡好轉率爲90%,組織學緩解率達80%。其療效高於氫化可的鬆。灌腸的藥物一般僅爲20%在結腸吸收,乙酰化後從尿中排出。肛門用藥的劑量較小(500mg),可2~3次/d,通常對潰瘍性直腸炎的療效較好。
美沙拉秦栓劑特有的蠟狀載體方式可提高藥物的穩定性。栓劑使用方便,每天給藥數次,保證了末端結腸局部藥物持續性高濃度釋放。0.2~1.0g/d,治療活動性末端結腸炎和直腸炎效果良好。
口服制劑:美沙拉秦口服後吸收良好,52%~93%從尿中排出。缺點是藥物到達結腸濃度低。通過改變藥物新的釋放方式,即可提高美沙拉秦在結腸中的藥物濃度,達到良好的治療目的。
美沙拉嗪(Asacol)爲外罩丙烯酸鹼樹脂(acryhc-basedresin)緩慢釋放形式的美沙拉秦。在pH>6時溶解,可使美沙拉秦在末端迴腸及結腸中釋放。此藥作用好,不良反應少。
潘太沙(pentasa)爲另一緩慢釋放形式的美沙拉秦膠囊。在乙基纖維素(Ethylcellulose)半透明包衣中,能根據pH及時間,在小腸或末端迴腸中釋放。局部或口服形式的美沙拉秦膠囊,在美國稱爲Mesalamine,但相同作用製劑在歐洲叫做Mesalazine。
偶氮水楊酸(Olsalazine),如用重氮鍵連接2個美沙拉秦分子。藥物到達結腸時,需通過細菌的重氮還原酶,破壞重氮鍵後分解出美沙拉秦。因此該藥在結腸中藥物濃度高,療效確切。
上述各種美沙拉秦製劑,以偶氮水楊酸較常使用。它同近年來歐美國家應用的偶氮水楊酸具有相同的分子結構。
輕中度遠端潰瘍性結腸炎患者,宜首選局部治療方式,其優點是起效快,不用經口多次服藥。至於選擇何種局部治療劑,也取決於患者本身及病變範圍。對於控制活動性遠端病變而言,美沙拉秦製劑至少可獲得皮質類固醇類藥物同等的療效。以左半結腸炎表現爲主的患者,採用灌腸療法是最佳的選擇,因爲藥液可逆向擴散直達結腸脾曲部位。直腸泡沫劑可能比灌腸法(可達到脾曲)更易爲患者所耐受,可達肛門內15~20cm,但應注意給藥時局部插入硬管可能造成的損傷。使用1g美沙拉秦是最低有效劑量,但加大劑量直到4g以內,並無明顯的劑量效應的差別。肛門栓劑是治療直腸炎的有效劑型,而且藥物尚可進一步深抵直腸乙狀結腸區域(肛門內10cm範圍)。如果患者條件允許,可選美沙拉秦栓劑,塞肛500mg,2次/d,夜間睡前1次,晨起排空大便後再用1次。大多數可在2~4周內完全緩解,經4周治療僅獲部分緩解者,可繼續治療4~6周,仍可完全緩解。少數仍不緩解者可改用美沙拉秦灌腸,如美沙拉嗪鈉每晚1~4g,可使80%以上的患者病變完全緩解。尚有少數患者依然無效,應重新估計病變範圍,並可考慮口服美沙拉秦製劑治療,如奧沙拉嗪鈉0.5g,3~4次/d,飯後即服。有些患者可能在口服與局部療法聯合應用下取得更好療效。傳統的柳氮磺吡啶因不良反應多,用於治療本病時,最好採用栓劑或灌腸方法,如灌腸劑內含柳氮磺吡啶2~4g,每晚睡前保留灌腸,持續15~30天,能使70%~80%的患者疾病緩解,不良反應減少。
(2)腎上腺皮質激素:在應用氨基水楊酸類藥物治療4~6周後仍無療效或對美沙拉秦不耐受或過敏者應採用腎上腺皮質激素治療,如氫化可的鬆(100mg/d)保留灌腸,每次用藥不要超過3周。國外已經有多種糖皮質激素的新劑型上市,如代謝迅速的tixocortolpivalate灌腸液,效果優於傳統的皮質激素,且全身不良反應很少。也可用布地奈德(Budesonide,商品名爲Entocort,即鹽酸丁地鬆灌腸劑)保留灌腸。具有極高的首過效應,因此幾乎無全身作用。當應用2mg劑量時,可相當於20~30mg潑尼鬆(或100mg氫化可的鬆)的作用。反覆多個療程使用布地奈德灌腸劑治療後並不具有抑制機體下丘腦-垂體-腎上腺軸的不良作用。因此,長期使用布地奈德具有較好的安全性。其標準劑量爲9mg,加大至15mg並不增加療效,且有抑制腎上腺皮質的作用,出現晨間血漿皮質醇濃度減低。18mg的劑量不良反應增多,但仍低於全身用藥。此外,另一種局部應用的腎上腺皮質激素泡沫劑,即直腸氫化可的鬆泡沫栓劑亦已用於治療本病。直腸每次注入5ml,與氫化可的鬆100mg灌腸效果相同,且較灌腸方便,不影響患者的日常生活,從而爲本病患者提供了又一種治療方式。以上藥物治療多可使病變迅速緩解,但停藥易復發。對症狀嚴重者經口服或靜脈給予可的松類藥物治療也是可取的,一旦緩解應及時減量。
4.難治性遠端結腸炎的治療如果患者其遠端活動性結腸炎經局部使用的美沙拉秦或皮質激素製劑治療,或與口服氨基水楊酸或柳氮磺吡啶製劑配合治療達4~6周無效的話,則這類患者應歸入"難治性遠端結腸炎"(refractorydistalcolitis)。可適當延長給藥時間進行進一步治療與觀察或換用其他藥物進行治療。一部分對美沙拉秦無效的直腸炎患者,卻對皮質類固醇激素灌腸液產生療效,或對皮質類固醇激素灌腸治療無效,而對美沙拉秦製劑有效。另一值得考慮的方法,是在灌腸中聯合使用美沙拉秦與皮質類固醇激素。Mulder等人報告,採用丙酸倍氯米鬆(又稱倍克米鬆二丙酸鹽,beclomethasondipropionate)3mg與美沙拉秦1g聯合灌腸對一些抵抗性病變產生較好療效。
(1)是否採用環孢素(cyclosporin)灌腸目前尚有爭議。以尼古丁酒石酸鹽溶液進行灌腸治療的研究結果表明,先以尼古丁鹼3mg/d的劑量進行灌腸1周,然後以6mg/d的劑量灌腸3周,在對第一線療效無效的輕-中度活動性左側潰瘍性結腸炎患者中,有一部分獲得臨牀改善的效果。
(2)維持治療:國內初發型患者治療緩解後可停藥觀察。而對於治療取效緩慢、常規治療不敏感或停止治療幾周內復發者則應維持治療。美沙拉秦栓劑每晚1次是維持緩解最有效的方案,也有隔天甚至3~4天1次維持緩解者,54%~80%可維持緩解1年。但因灌腸維持治療用藥不方便,許多患者喜歡口服藥物,也可維持緩解。柳氮磺吡啶4g/d比2g/d更有效些,但低劑量可改善患者依從性,減少副作用。一般不用巰嘌呤或硫唑嘌呤維持治療,除非患者爲對激素無效或對激素依賴。
(3)手術治療:除非產生嚴重併發症或懷疑有癌變時,極少採用手術治療。
(1)氨基水楊酸類藥物:傳統療法仍爲口服較大劑量(4~6g/d)的柳氮磺吡啶。約有80%
5.輕-中度患者的治療
(4)左半結腸炎和全結腸炎的治療:炎症累及到結腸脾曲者稱左半結腸炎,累及超過肝曲者稱全結腸炎。因病變範圍超過了局部療法可到達的部位(如降結腸中段-脾曲),一般需採用口服藥物治療或結合局部藥物治療。
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