脂肪肝的發病原因是什麼?脂肪肝有哪些發病機制
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(一)發病原因
脂肪肝的致病因素有化學因素,營養因素,內分泌代謝因素,生物性致病因素,遺傳因素等。
1.化學性致病因素包括化學毒物(黃磷,砷,鉛,苯,四氯化碳,氯仿等),藥物(甲氨蝶呤,四環素,胺碘酮,糖皮質激素等),酒精等,嗜酒一直是歐美脂肪肝和肝硬化最常見的原因;
2.營養因素飲食過多,體重超重造成的肥胖是近年來引起脂肪肝最常見的因素之一,蛋白質及熱量缺乏是脂肪肝的另一重要原因。
營養不良是一種慢性營養缺乏病,主要是由於人體長期缺乏能量和蛋白質所致,根據原因不同,可分爲原發性和繼發性兩大類。
(1)原發性營養不良:主要因食物蛋白質和能量供給或攝入不足,長期不能滿足人體生理需要所致,多發生在發展中國家或經濟落後地區。
(2)繼發性營養不良:多由其他疾病所誘發,歐美等發達國家以及年長兒童和成年人中發生的營養不良以繼發性爲多,常見於吸收不良綜合徵,慢性感染與炎症性疾病和惡性腫瘤等慢性消耗性疾病,食物中缺乏蛋白質,即使熱量足夠也可引起脂肪肝,營養不良引起的脂肪肝主要見於兒童許多內分泌代謝性疾病如皮質醇增多症,甲狀腺功能亢進,高尿酸血癥,高脂蛋白血癥和糖尿病高脂血症等均可引起肝細胞脂肪變性,其中以非胰島素依賴性糖尿病與脂肪肝的關係最爲密切。
3.生物因素包括病毒和細菌等病原微生物及寄生蟲,這些致病因素主要引起肝細胞變性壞死及炎性細胞浸潤,近來研究發現部分丙型肝炎病毒,丁型肝炎病毒感染可分別引起大泡性和小泡性肝細胞脂肪變性,肺結核,敗血症等一些慢性細菌感染性疾病,也可因營養不良,缺氧以及細胞毒素損害等因素導致肝細胞脂肪變性,此外各型病毒性肝炎恢復期以及慢性病毒感染均可誘發肥胖性脂肪肝。
4.遺傳因素主要是通過遺傳物質基因的突變或染色體的畸變直接致病的,在肝臟,它們主要引起先天性代謝性肝病,其中肝豆狀核變性,半乳糖血症,糖原累積病,果糖耐受不良等遺傳性疾病可引起大泡性脂肪肝,而尿素循環酶先天性缺陷,線粒體脂肪酸氧化遺傳缺陷等則可引起小泡性脂肪肝,此外某些家庭中的人具有某種疾病的素質,如肥胖,Ⅰ型糖尿病,原發性高脂血症等,此種現象稱其爲遺傳易感性。
(二)發病機制
1.發病機制食物中脂肪經酶水解並與膽鹽結合,由腸黏膜吸收,再與蛋白質,膽固醇和磷脂形成乳糜微粒,乳糜微粒進入肝臟後在肝竇庫普弗細胞分解成甘油和脂酸,脂酸進入肝細胞後在線粒體內氧化,分解而釋出能量;或酯化合成三酰甘油;或在內質網轉化爲磷脂及形成膽固醇酯,肝細胞內大部分的三酰甘油與載脂蛋白等形成極低密度脂蛋白(VLDL)並以此形式進入血液循環,VLDL在血中去脂成爲脂酸提供給各種組織能量,脂類代謝障礙是產生脂肪肝的原因:
(1)食物中脂肪過量,高脂血症及脂肪組織動員增加(飢餓,創傷及糖尿病),遊離脂肪酸(FFA)輸送入肝增多,爲肝內三酰甘油合成提供大量前體。
(2)食物中缺乏必需脂肪酸,急性酒精中毒,急性蘇氨酸缺乏,攝入大劑量巴比妥鹽等使肝細胞內三酰甘油及遊離脂酸合成增加。
(3)熱量攝入過高,從糖類轉化爲三酰甘油增多。
(4)肝細胞內遊離脂酸清除減少,過量飲酒,膽鹼缺乏,四氯化碳和乙硫氨酸中毒等均可抑制肝內遊離脂酸的氧化,乙硫氨酸中毒及膽鹼缺乏可阻斷磷脂合成。
(5)VLDL合成或分泌障礙等一個或多個環節,破壞脂肪組織細胞,血液及肝細胞之間脂肪代謝的動態平衡,引起肝細胞三酰甘油的合成與分泌之間失去平衡,最終導致中性脂肪爲主的脂質在肝細胞內過度沉積形成脂肪腫。
近年來由於脂肪肝引起的肝炎日漸增多,脂肪性肝炎的發病機制比較複雜,至今尚未完全闡明,總之非酒精性脂肪肝炎(NASH)的組織學改變與酒精性肝炎非常相似,提示它們的發病機制可能有許多共同之處,目前認爲兩者至少可能有兩條共同的發病機制,一是氧應激-脂質過氧化損傷;二是腸源性內毒素介導的TNFα等細胞因子損傷,範建高等認爲酒精中毒及肥胖,糖尿病等所致的脂肪肝,均可通過2E1(細胞色素p4502E1)的高表達,脂質過氧化損傷以及可能伴隨的腸源性內毒素血癥,單核巨噬細胞激活介導的細胞因子相關性損傷,免疫性肝損傷等導致脂肪變性的肝細胞進一步發生氣球樣變和壞死,在小葉內炎症細胞浸潤甚至纖維化的發生,部分肝細胞在以凋亡的形式死亡的過程中,FFA可能起重要的作用,脂肪肝與肝纖維化,肝硬化的發生也密切相關,非酒精脂肪肝一般需在脂肪性肝炎的基礎上才能發展爲肝硬化,即按傳統的細胞變性壞死-炎症-纖維增生模式發展,提示非酒精性脂肪性肝炎是非酒精性脂肪肝發生肝硬化的必經階段,但是,Nonomura等研究發現,少數非酒精性脂肪肝患者在無明顯肝組織炎症和肝細胞壞死的情況下發生肝纖維化,這可能是脂肪肝對肝細胞損傷本身即是肝星狀細胞激活和肝細胞外基質(ECM)增多的啓動因素,脂肪肝時受損的肝細胞可通過多種途徑激活肝星狀細胞和肝巨噬細胞(KC)(炎症前步驟);而活化的KC釋放的各種細胞因子和炎症介質在損害肝細胞的同時,亦是肝星狀細胞活化及向肌成纖維細胞轉化的強烈刺激因子(炎症步驟);上述過程啓動肝星狀細胞轉化及增殖後,肌成纖維細胞即以旁分泌和自分泌方式促使肝星狀細胞周而復始地增殖並分泌大量細胞外基質(炎症後步驟),即肝星狀細胞活化的Gressner三步瀑布假說,總之脂肪肝發生肝纖維化和肝硬化的具體機制至今尚未完全闡明,有待進一步研究。
2.病理脂肪肝肉眼觀肝臟瀰漫性腫大,但妊娠期急性脂肪肝肝臟重量增加,可達3~6kg,大體形態和大小正常或縮小,重症者則明顯縮小,可小至800g左右;脂肪肝邊緣鈍而厚質如麪糰,壓迫時可出現凹陷,表面色澤較蒼白或帶灰黃色,切面呈黃紅或淡黃色有油膩感,光鏡下肝細胞腫大,胞質內充滿大小不等的脂肪空泡或脂滴,大部分病例脂滴瀰漫分佈於肝小葉中央區(肝腺泡Ⅲ區),嚴重者可累及肝腺泡Ⅰ區,即整個小葉的大多數肝細胞均有脂滴沉積,但有時脂肪浸潤呈竈狀或不規則分佈,當脂滴變多直徑增大至5µ;m左右時,光鏡下可見脂滴呈串珠狀聚集在肝細胞的竇面,進而肝細胞胞質內充滿這些微滴,此即小泡性脂肪變,隨着肝內脂肪含量的增加,各個肝細胞內的小脂滴可保持不變或迅速融合成直徑大於25µ;m的單個大脂滴,細胞核和細胞器被擠壓移位至脂滴邊緣,但是細胞非脂肪部分的容積常無變化,此種改變稱爲大泡性脂肪變,肝細胞小泡性脂肪變一般不伴有壞死,炎症和纖維化,即常表現爲單純性脂肪肝。
各種病因所致的大泡性脂肪肝如任其發展則可相繼發生以下4種改變或這些改變合併存在。
(1)單純性脂肪肝:僅見肝細胞脂肪變性。
(2)脂肪性肝炎:在脂肪變性的基礎上伴肝細胞變性壞死和炎症細胞浸潤,可伴有Mallory小體和纖維化。
(4)脂肪性肝硬化,爲繼發於脂肪肝的肝小葉結構改建,假小葉及再生結節形成。
(3)脂肪性肝纖維化:在脂肪肝特別是脂肪性肝炎的基礎上出現中央靜脈周圍和肝細胞周圍纖維化,甚至匯管區纖維化和中央匯管區纖維分隔連接。
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